中西医结合心脑血管病杂志２０１ ３年ｌ２月第ｌ１卷第１２期 综述与进展 活血化瘀中药干预动脉粥样硬化作用 机制的研究进展 王景尚，黄烨 关键词：动脉粥样硬化；活血化瘀中药；铁代谢；ＤＮＡ甲基化 中图分类号：Ｒ５４３．５ Ｒ２８５．６文献标识码：Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—１３４９．２０１３．１２．０４６文章编号：１６７２一】３４９（２０１３）１２—１５０１—０３ 动脉粥样硬化（ＡＳ）是心血管疾病最重要的病理基础，血瘀 细胞由中膜至内膜＿Ｆ迁移并异常增殖是ＡＳ发生发展的关键环 证是心血管病常见的中医证型之一。ＡＳ发生发展过程中伴随 节。研究显示，活血化瘀中药包括丹参、水蛭、川芎嗪、芎芍胶 的斑块形成、钙化、溃疡、血栓形成、出血等复杂病理变化以及由 囊、血府逐瘀浓缩丸、血管通等均能通过诱导ＶＳＭＣ凋亡，抑制 此引起的血管弹性降低、管腔狭窄及血液流变学改变，与中医 ＶＳＭＣ迁移及增殖，减少内膜增生及其厚度，从而发挥抗ＡＳ发 “血瘀”、“痰阻”表现十分相似。随着血瘀证与活血化瘀研究取 生及防止ＡＳ再狭窄的效应［１１－１４］。 得的重大进展，活血化瘀中药在临床中也得到了更加广泛的应 １．４抗炎ＡＳ被公认为是一种慢性炎症免疫反应，抗炎也成 用，对活血化瘀中药药理作用及其机制研究也不断深入，其中 为ＡＳ防治的重要靶点之一。研究表明，活血化瘀中药能够通 “抗ＡＳ效应”就是目前研究的热点之一。大量研究表明，活血 过抑制炎症介质的表达或释放进而减轻或延缓ＡＳ的病变程 化瘀中药可通过调脂、抗炎、抗氧化、保护内皮、抑制平滑肌细胞 度。具有活血化瘀作用的单味中药（赤芍、丹参、川芎、三七、桃 增殖及迁移等多个环节发挥抗ＡＳ作用。随着现代分子生物 仁、酒大黄）、有效成分（赤芍８０１、川芎嗪、姜黄素、丹参及其提 学、基因组学及表观遗传学的快速发展，ＡＳ机制研究也取得了 取物、三七及其提取物、虎杖提取物）及复方制剂（芪丹通脉片、 重大突破，为活血化瘀中药干预ＡＳ机制研究提供了很好的研 芎芍胶囊）均可不同程度地减少肿瘤坏死因子一“、细胞问黏附 究方向和作用靶点。本文在总结活血化瘀中药抗ＡＳ研究的基 分子一１、单核细胞趋化因子一１、超敏Ｃ一反应蛋白、可溶性 础上，结合Ａｓ机制研究最新进展，探讨活血化瘀中药干预Ａｓ ＣＤ４０Ｉ 或白细胞介素一６等炎症因子的表达进而发挥拮抗ＡＳ 的潜在作用靶点。 的效应ｌ＿］ｓ－ｚｏ］。 １ 活血化瘀中药干预ＡＳ机制研究进展 １．５抗凝作用 血小板黏附、聚集和生物活性物质的释放在 １．１调节脂代谢 脂代谢紊乱是ＡＳ的主要危险因素之一。 ＡＳ发生发展中具有重要地位。血小板活化以及由此引起的血 既往研究表明，多种活血化瘀中药单体、复方或有效组分，包括： 栓形成是急性心脑血管事件发生的关键环节。研究表明，多种 单味中药，如赤芍、三七、ＪＩｌ芎、桃仁、酒大黄等；复方中药，如血 活血化瘀药物及其有效成分（芪丹片、心舒安胶囊、活血通脉胶 府逐瘀汤、活络效灵丹、丹参饮、桃红四物汤、活血化瘀方（由丹 囊、赤芍８Ｏ１）均具有显著抑制血小板黏附、聚集，调节前列腺 参、大黄等组成）等；中药有效组分，如虎杖提取物、三七总皂苷、 素／血栓素平衡，抗血栓形成的作用Ｊ 。］。 芎芍胶囊（由川Ｉ芎总酚和赤芍总苷组成）等均能不同程度的降低 １．６保护血管内皮细胞 血管细胞功能障碍是ＡＳ发生发展 模型动物血清胆固醇（ＴＣ）、三酰甘油（ＴＧ）和低密度脂蛋白胆 的始动环节，也是中西医结合防治ＡＳ的研究热点。研究表明， 固醇（ＬＤＬ—Ｃ）水平，其中部分药物（如丹参、芎芍胶囊、活血化 大多数活血化瘀中药可通过增加内皮活性物质释放、抑制细胞 瘀方等）尚具有显著升高高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＩ 一ｃ）水平 黏附分子及细胞因子表达、抗氧化损伤等不同环节干预始动因 的作用［１－５］。由此可见，调节脂质代谢是活血化瘀中药抗ＡＳ的 素，进而发挥保护血管内皮细胞的作用¨２ 。 基本作用机制之一。 ２活血化瘀中药干预ＡＳ的潜在作用靶点 １．２抗脂质过氧化脂质过氧化是ＡＳ过程中泡沫样变性的 尽管众多研究者从不同角度对活血化瘀中药干预ＡＳ的作 最主要原因。增强机体抗氧化能力，防止泡沫样变，加快氧化型 用机制进行了研究，取得了一定的成果，但同时也存在对活血化 低密度脂蛋白（Ｏｘ—ＬＤＬ）清除，是防治Ａｓ的重要途径。研究 瘀中药抗ＡＳ机制研究深度不够，缺乏确切作用机制研究等问 发现，具有活血化瘀作用的当归、补阳还五汤、当归补血汤、消瘀 题。随着对ＡＳ机制研究的深入和分子生物学、基因组学、表观 片（丹参、山楂）、三七总皂甙粉针剂（络泰）、益肾活血方（由当 遗传学的进展，也为研究活血化瘀干预ＡＳ的机制研究提供了 归、黄芪、ＪＩｊ芎、水蛭等组成）、血栓心脉宁片（川Ｉ芎、丹参）、川芎 一些新的靶点。 嗪等药物均可通过增加超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛水平， ２．１铁代谢铁是人体细胞生长、增殖及功能活动所必需的微 促进一氧化氮分泌等途径发挥的抗ＯＸ—ＬＤＬ／Ｈ Ｏ ｚ氧化损伤 量元素之一，但是由于其是一种具有很高活性的氧化剂，故对生 的作用 。 物分子具有很高毒性。近年来，大量流行病学调查表明，体内铁 １．３抑制血管平滑肌细胞（ＶＳＭＣ）增殖及迁移 血管平滑肌 含量过高与ＡＳ的发生发展显著相关，铁含量的增加能够引起 １）为国家自然科学基金青年科学基金项目（Ｎｏ．８１２０２７７７） ．１５０２・ ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＩＮＴＥＧＲＡＴＩＶＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＯＮ ＣＡＲＤＩＯ一／ＣＥＲＥＢＲＯＶＡＳＣＵＬＡＲ ＤＩＳＥＡＳＥ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１３ Ｖｏ１．１１ Ｎｏ．１２ 血液成分以及动脉壁的氧化损伤，从而诱导ＡＳ进程口 。铁调 素（Ｈｅｐｃｉｄｉｎ）是机体铁代谢平衡最重要的调节者，机体Ｈｅｐｃｉ— ｄｉｎ水平升高被认为具有促进动脉粥样硬化斑块形成，加速斑块 纤维细胞生长因子一２（ＦＧＦ２）基因及细胞外超氧化物歧化酶 （ＥＣ—ＳＯＤ）基因甲基化水平增加均可显著促进ＡＳ的发 生￣３０，３１］。最近研究显示，部分中药具有显著的去甲基化作用： 包括雷公藤内酯醇、天花粉蛋白、槲皮素、紫杉醇、苦参碱、姜黄 素、丹参酮ⅡＡ等均可通过去甲基化作用发挥抗癌效应ｌ３ 。推 破裂的作用，降低Ｈｅｐｃｉｄｉｎ水平也被认为可能具有抑制ＡＳ斑 块进展的作用。当Ｈｅｐｃｉｄｉｎ结合到其受体膜铁转运蛋白（Ｆｅｒ— ｒｏｐｏｒｔｉｎ）上后，弓ｌ起Ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ从胞膜上被运送到胞质并被 测，中药及其有效组分的去甲基化作用可能是发挥抗ＡＳ效应 的一种新机制，同时也为活血化瘀中药的抗ＡＳ效应机制研究 泛素化诱导而降解，使铁被滞留在胞内。Ｈｅｐｃｉｄｉｎ／Ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ 控制着铁的吸收、释放以及其在细胞中的利用¨２ 。遗传性血色 素沉着症是由于Ｈｅｐｃ．ｄｉｎ／Ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ调节异常引发的铁缺乏 所致『２ ，其特征性黑斑与中医血瘀证的临床表现极为相似，且 该病具有ＡＳ发生率低的特点。那么，活血化瘀中药的抗ＡＳ效 应是否通过影响Ｈｅｐｃｉｄｉｎ／Ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ介导的铁代谢发挥保护 作用？值得进一步研究。 ２．２ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是新发现的基因 表达因子，为非编码小ＲＮＡ，可在转录后水平基因表 达．对人体生理和病理过程具有重要调节作用。目前已证实，多 个ｍｉＲＮＡ与ＡＳ的发生发展有关，且其在血液和体液中稳定存 在并高度保守。其中，ｍｉＲ一１２６、ｍｉＲ一２２１／２２２、ｍｉＲ一９２一ａ参 与调节内皮细胞功能与血管生成，ｍｉＲ一２１７促进内皮细胞的衰 老，ｍｉＲ一２２１／２２２、ｍｉＲ一３４对内皮祖细胞有调节作用，ｍｉＲ一 １４５／１４３、ｍｉＲ一２２１／２２２与ｍｉＲ一２１参与调节血管平滑肌细胞 的表型转化、增殖和迁移。ｍｉＲ一１０ａ、ｍｉＲ一１２５ａ一５ｐ、ｍｉＲ一 １４６一ａ与ｍｉＲ一１２５参与巨噬细胞对致动脉粥样硬化脂质的炎 症应答＿２ 。研究表明，部分中药及中药活性成分对ｍｉＲＮＡ具 有广泛调节作用，如姜黄素可通过ｍｉＲ一１５ａ、ｍｉＲ一１６、 ｍｉＲ一２１及ｍｉＲ一２２发挥抗肿瘤效应；丹参酮ⅡＡ通过下调 ｍｉＲ一１、升高Ｋｉｒ２．１发挥抗心律失常作用；复方小柴胡汤通过 ｍｉＲ一２１０、ｍｉＲ一４９８、ｍｉＲ一５１３及ｍｉＲ一６０２发挥抗肿瘤 效应；延胡索总皂苷通过下调ｍｉＲＮＡ一２２１、ｍｉＲＮＡ一２２２和上 调ｍｉＲＮＡ一１ｅｔ一７ａ发挥抑制肿瘤增殖生长；人参皂苷Ｒｈ２通 过上调ｍｉＲ一１２８发挥抗肿瘤作用，而Ｒｇｌ则通过下调ｍｉＲ一 ２１４发挥促血管生成的作用＿２ 。由此可见，中药及其活性成分 对ｍｉＲＮＡ具有广泛调节作用，而ｍｉＲＮＡ对人体生理病理过程 （包括ＡＳ）具有重要作用。因此，ｍｉＲＮＡ介导的治疗作用 可能成为中药发挥抗ＡＳ疗效的新机制，当然也会为活血化瘀 中药干预ＡＳ效应机制研究提供新靶点。我国学者最新研究证 实，外源性植物ｍｉＲＮＡ可以通过哺乳动物体内靶基因表 达的方式影响摄食者的生理功能。这一发现在拓展ｍｉＲＮＡ功 能的同时，也揭示了动植物间相互作用的一种新途径。就中医 药而论，可能提示ｍｉＲＮＡ是中药一类新的活性成分。 ２．３ ＤＮＡ甲基化ＤＮＡ甲基化是表观遗传学的重要组成部 分，其可通过调节特异性基因的表达进而启动ＡＳ发生发展。 研究发现，诱导同型半胱氨酸含量升高可使人ＶＳＭＣ发生 ＤＮＡ甲基化从而导致ＡＳ的发生；在人及ＡｐｏＥ一／一小鼠的ＡＳ 斑块部位及增殖的ＶＳＭＣ中ＤＮＡ甲基化水平降低，而异常的 ＤＮＡ甲基化可使ＶＳＭＣ增殖并使其从中膜迁移至内膜参与动 脉粥样硬化斑块的形成；新加坡华裔冠心病的患病率与外周血 白细胞全基因组ＤＮＡ甲基化的升高密切相关；除全基因组 ＤＮＡ甲基化的变化之外，一些特异性的基因包括：雌激素受体 （ＥＲ）家族的ＥＲ—ｄ和ＥＲ—ｐ基因、Ｐ ５ ３基因、单羧酸转运蛋 白一３（ＭＣＴ３）基因、组织因子途径抑制物２（ＴＦＰＩ一２）基因、成 提供新思路。 ３展 望 活血化瘀中药抗ＡＳ疗效确切，但对其机制尚需进一步深 入研究。现代分子生物学、基因组学及表观遗传学等学科的快 速发展，虽然对中医药生存和发展提出了挑战，但同时也为中医 药现代化研究提供了良好的契合点和研究手段。铁代谢、ｍｉ— ｃｒｏＲＮＡ及ＤＮＡ甲基化是活血化瘀中药抗ＡＳ效应的潜 在靶点之一，对进一步明确活血化瘀中药干预ＡＳ作用机制具 有重要意义。 参考文献： ［１］罗尧岳，周小青，谢小兵，等．活血化瘀类方对动脉粥样硬化家兔血 脂、血液流变学变化的影响［Ｊ］．湖南中医学院学报，２００３，２３（１）：９． Ｅ２］焦亚斌，李冀，肖红兵，等．活血化瘀法对实验性高脂血症大鼠调血 脂作用的研究［Ｊ］．中医药信息，２００２，１９（６）：５５． ［３］文川，徐浩，黄启福，等．几种活血中药对ＡｐｏＥ缺陷小鼠动脉粥样 硬化斑块的影响［Ｊ］．中国病理生理杂志，２００５，２ｌ（５）：８６４—８６７． ［４］周明学，徐浩，陈可冀，等．活血解毒中药有效部位对ＡｐｏＥ基因敲 除小鼠血脂和动脉粥样硬化斑块炎症反应的影响Ｉ－ｊ］．中国中西医 结合杂志，２００８，２８（２）：１２６—１３０． ［５］ 李立志，刘剑刚，马鲁波，等．芎芍胶囊对兔动脉粥样硬化模型脂质 代谢及血小板聚集的影响［Ｊ］．中国中西医结合杂志，２００８，２８ （１２）：¨００—１１０５． ［６］严晓红，欧阳静萍，涂淑珍，等．当归对氧化低密度脂蛋白致内皮细 胞分泌ＮＯ下降和细胞间黏附一１表达升高的影响［Ｊ］．中国病理 生理杂志，２００１，１６（１）：１６． ［７］谢海林，欧振纶，陈可冀，等．消瘀片对动脉粥样硬化兔血清ＬＤＬ 电泳迁移率及含ＴＣ和ＴＧ含量的影响［Ｊ］．中国药学杂志，２００１， ３６（２）：９３． ［８］彭利晖，冯其海，黄文．络泰对血瘀证患者氧自由基损伤的影响 ［Ｊ］．云南中医学院学报，２００４。２７（３）：３５． 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作者简介：王景尚，男，住院医师，现为中国中医科学院在读博士研究生 邓若辉，刘曦薇，李砚，等．心舒安胶囊对大鼠血栓形成及血液流 （邮编：１０００９１）；黄烨，工作于中国中医科学院西苑医院。 变学的影响［Ｊ］．临床心血管杂志，２００１，１７（３）：１３５． （收稿日期：２０１３—０５—３１） 王远航，李微．活血化瘀中药在动脉粥样硬化形成中对血管内皮 （本文编辑郭怀印） 细胞功能的影响［Ｊ］．中国中医急症，２００９，１８（３）：４３ｌ一４３２． 阿司匹林抵抗与中医药治疗研究进展 张滕，郭利平 关键词：阿司匹林抵抗；作用机制；中医药 中图分类号：Ｒ５９５．３ Ｒ２５６．２文献标识码：Ａ ｄｏｔ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—１３４９．２０１３．１２．０４７文章编号：１６７２—１３４９（２０１３）１２—１５０３—０２ 阿司匹林自２０世纪７Ｏ年代起作为抗血小板药物被广泛应 人３０ ｍｉｎ～４０ ｒａｉｎ后或肠溶剂的阿司匹林在摄人３ ｈ～４ ｈ后， 用于心脑血管疾病的一、二级预防，可减少高危病人心肌梗死、 其血药浓度即达峰值。小剂量的肠溶性ＡＲ也许不能完全抑制 心源性猝死及脑卒中的危险性。但有研究发现，部分病人在长 血小板聚集¨５］，但此结果尚存争议。此外，病人基础情况即年 期规律服用小剂量阿司匹林的情况下，仍有心脑血管事件的反 龄、性别、吸烟与否及相应的病史如肥胖症、高脂血症等都可能 生，故提出了阿司匹林抵抗（ａｓｐｉｒｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＡＲ）的概念。国 影响阿司匹林的药物疗效，有研究显示女性更易发生ＡＲ＿６。 外研究发现，ＡＲ的发生率为８ ～４５ 或５ ～６Ｏ 【 。目 １．２基因多态性 ①血小板ＧＰ １Ｉ ｂ／１ｉｉ ａ受体多态性：血小板 前，ＡＲ主要分为临床ＡＲ和生化ＡＲ两种。前者是服用常规剂 ＧＰ１１ ｂ／Ⅲａ受体是血小板活化的最终通路，对血小板聚集非常 量的阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生，而后者指口服 重要，其常见突变为血小板ＧＰＩｌＩ ａ的脯氨酸一３３（ｐｒｏ一３３，即 阿司匹林后在实验室一种或多种血小板功能检测中，ＡＲ无法 Ｐ１ Ａ２）取代亮氨酸一３３（Ｌｅｕ一３３，即ＰＩＡ１），Ｐ１Ａ１ Ａ２多态性， 产生预期效果，如不能有效抑制血栓素Ａ （ＴｘＡｚ）的合成或抑 与纤维蛋白原对受体的结合作用增强有关。Ｃｏｏｋｅ等 通过研 制血小板的聚集功能 ］。本文就ＡＲ发生机制及中医药防治 究冠心病病人发现磷脂酶Ａ （ＰＩ Ａ。）是影响阿司匹林疗效的一 ＡＲ的认识等作一综述。 个重要因素。②环氧和酶（ｃｏｘ）：ＣＯＸ是合成前列腺素途径中 １ ＡＲ机制 的关键限速酶，在人体内以两种形式存在，即ＣＯＸ一１及ＣＯＸ一２。 目前对ＡＲ的可能机制研究主要集中在以下方面。 Ｍａｃｃｈｉ等¨８ 提出不同个体之间存在ＣＯＸ一１基因单核苷酸多 １．１ 临床因素 ①病人依从性不良：如临床研究中研究对象因 态性（ｓＮＰｓ）现象，这种多态性可影响Ｃ０ｘ一１蛋白结构或构 担心药物不良反应或重视程度不够而导致，从而是ＡＲ的发生 象，使其对阿司匹林的敏感性不均一，结果使ＣＯＸ一１不能被阿 率可能被高估。②药物相互作用：在心血管疾病的二级预防中， 司匹林灭活，从而影响阿司匹林的抗血小板作用。Ｃ０ｘ一２在 病人往往需要同时服用降脂药、降糖药及其他非甾体类抗炎药 部分细胞低表达，只有受到炎症等刺激后才会在平滑肌、内皮细 等，这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用 ］。③ 胞和血小板上表达增加，阿司匹林对ＣＯＸ一１的抑制比对ＣＯＸ一２ 有效剂量存在个体差异：由于个体差异的存在，目前所有的研究 的抑制强１７０倍左右，Ｇｏｎｚａｌｅｚ—Ｃｏｎｅｊｅｒｏ等 在研究ＣＯＸ一２ 尚未形成一个最佳计量。对于对阿司匹林敏感的群体，只需最 的Ｇ７６５Ｃ多态性是否与阿司匹林敏感性相关时发现突变体一 小剂量（５０ ｍｇ／ｄ￣７５ ｍｇ／ｄ）就可以达到预防的目的，对于较不 ７６５Ｃ等位基因与野生型相对１１一脱氢ＴＸＢｚ产生较大抑制，但 敏感人群，即使加大剂量，效果也往往不太理想，Ａｌｔｍａｎ等 研 由于该研究样本量较小，还需进一步研究。但也有研究并不支 究发现，在出现ＡＲ的病人中，相当比例的个体对ＡＲ治疗反应 持该观点，Ｔａｋａｈａｓｈｉ等 通过检测基因型和Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ分 与药物剂量有关。④肠道吸收减少：普通制剂的阿司匹林在摄 析ＣＯＸ～１和ＣＯＸ一２蛋白表达水平，发现ＣＯＸ一１和ＣＯＸ一２
