老年临床药理学

经济社会迅速发展,人民生活水平和医疗卫生保健事业的巨大改善,特别是人口生育水平的迅速下降,人口老龄化进程加快. 第一节 概述 老年临床药理学

是针对老年人机体特点,研究其药动学,药效学和药物不良反应的学科.为了提高药物对老年患者的疗效并减少药物的不良反应 序言

1. 寿命延长

中国(北京)猿人, 平均寿命60岁 10.04%;>65岁 6.96%; >80岁 1100万,并以年均5%的速度递增

◆ 老人在人口的比例不断增大,与第四次普查(1990年)比: 0-14岁 下降4.8%; >65岁 上升1.39%

◆ 预计到2050年老龄人口将达到4.39亿,约占总人口 3. 患病率高

老年人常患有一种或几种慢性疾病,其患病率,就诊率,住院率及平均用药数均较高. 加拿大报道,老年人平均每天使用 6.6个处方药,远远超过其他年龄组. 我国老年病人平均患病4.3个

心脑血管病为主(占住院病因的49%) 其次呼吸(17%)和消化系统(13%)疾病 国内某医院对1160名住院病人调查表明:

◆总ADR为16.2%,>60岁占85%以上,为中青年的2~5倍 ◆因发生严重ADR而住院的病人为2.9%,其平均年龄为60岁. ◆ 据美国42个老年病医疗单位统计:

1998例中ADR 15.3%,其中利尿药ADR最高(37.4%),其次为解热镇痛药,中枢抑制药,强心甙等.

老年人如何合理用药是临床医务工作者感到困难的常见问题. 一,老年人生理生化 功能的改变

衰老最恰当的定义应当是各个细胞和器官功能不可逆地,全面地,逐渐地丧失. 图 生理机能随年龄增长减退程度

1.基础代谢 2.劳动力 3.心搏出量 4.肺活量 5.最大肺活量 6.神经传导速度 7.含有水分量 8.肾过滤率 9.肾血流量

老年人的形态与功能的表现 1.视力,听力降低

2.记忆力,思维力逐渐减退 3.反应迟钝,行为缓慢,适 应力下降

4.心肺功能减退

5.代谢失调,酶,激素活力 降低

6.免疫功能下降

7.易患多种老年病:心血管 病,慢性支气管炎,糖尿 病,癌症及老年精神病 1.皮肤松弛,发皱 2.毛发逐渐变白,脱 落,稀少

3.老年斑出现

4.牙齿脱落,齿骨萎 缩

5.性腺和肌肉萎缩 6.血管硬化

7.肺和支气管的弹力 组织萎缩

8.细胞结构改变 功能表现 形态表现 一,神经系统

脑的血液循环在30岁以后逐渐减慢,脑血管阻力增加,脑血流减少,功能减退,表现为运动的敏捷性差,适应能力低,易出现意外事故等. 二,心血管系统

心脏:心脏的生理功能减退,心输出量 65岁较25岁平均减少30%～40%. 血管:血管弹性减弱,外周阻力增大,血流速度减慢,脏器血流减少.

血压:动脉弹性降低,收缩压明显上升;压力感受器敏感性下降,易发生体位性低血压. 三,呼吸系统

约从30岁,呼吸系统的功能随着年龄的增长,而逐渐衰退,60岁后更为明显

◆ 肺泡面积减少,肺活量降低.70岁时肺活量为青年人的70%,而功能残气量却增加50% 四,消化系统

老年人胃肠平滑肌张力不足,蠕动减慢,易噎哽和便秘 消化酶分泌减少,消化能力减弱 五,泌尿系统

老人肾血流量减少约56%,肾小球滤过率下降50%,肾功能明显减退,对药物及毒物消除能力不足.血清肌酐浓度(Cc)基本正常(骨骼肌萎缩,内源性肌酐生成↓),但内生肌酐清除率(CLcr)下降.

血清肌酐浓度(Cc) 基本正常,但内生肌酐清除率(CLcr)下降: W(140-Y) CLcr= 72×Cc

式中:W=体重(kg) Y=年龄(岁)

(1)用药机会,种类较多,疗程较长

老年人常患有多种慢性疾病,需要多种药物治疗,易出现药物的相互作用 ◆ >75岁 3/4是常规用药者 其中2/3每天用药1-3种 1/3每天用药4-6种

◆美国老年人医疗费占总25%-30%,甚至更高 二 老年人药动学特点 (2)主观选择药物的要求高

盲目地追求新药,贵药,进口药,补药等. (3)用药个体差异大

实际年龄与生理年龄不完全一致,即老龄不一定老化. 影响因素:遗传素质,生活环境和条件,遭遇,工作性质等.

故老年人用药必须从其生理,心理,病理,药理等特点综合考虑. (4)用药依从性差(compliance)

◆ 家访273例老年病人,其中15%完全未按医嘱服药.

◆ 调查60位新近出院的老年病人,出院6周后有48%服药量比医嘱规定少了一半,而26%的人多服了规定量的1倍.

◆ 据统计,老年病人用药顺应性平均为59%. (5)不良反应发生率高

药物不良反应发生率随年龄增加而增高. 18.6 80～ 7.5 40～49 21.3 70～79 5.7 30～39 10.7 60～69 3.0 20～29 8.1 50～59 3.1 10～19 ADR% 年龄(y) ADR% 年龄(y) 第二节

老年人药动学特点

一,吸收 1. 胃pH

基础的最大胃酸分泌量随年龄增长而减少, 胃pH随年龄增长而升高,使有机酸类药物的解离度增加, 吸收减少.

◆安定类药物在老年人胃中水解延缓, 药效降低. 2. 胃排空速度

大多数药物在小肠吸收,胃排空减慢,使药物进入小肠的时间延迟,血药达峰时间延迟,峰浓度下降;但增加增加弱酸性药物在胃的停留时间与吸收量.

◆扑热息痛等药物吸收速率下降;此状况见于口服固体剂型,不影响液体剂型药物的吸收. 3. 肠胃道血流量

● 心排出量减少(心衰),至肠胃道血流量下降,吸收量减少.地高辛,哌唑嗪,奎尼丁,普鲁卡因胺,氯噻嗪等药物吸收延缓

● 首过效应降低,心得安等的生物利用度增大

但老年期间对多数药物的吸收无明显影响,因为多数药物是经被动吸收而进入肠道细胞的 二,分布

影响药物分布的因素很多,其中最重要的因素是机体组成成分和血浆蛋白结合率. 1.机体组成成分改变

随着年龄的增长,人体脂肪含量相对增加,而体液量则绝对减少. 机体组分的增龄变化

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 组分 25岁 75岁 变化率(%)

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 组织 40% 37% - 7.5 脂肪 15% 30% + 100 骨 8% 5% - 16.7

其他组织 17% 12% - 29 体液 60% 53% - 11.7

细胞内液 40% 33% - 17.5 细胞外液 20% 20% 0 血液 8% 7.5% - 6.2

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

体液量的减少,主要是细胞内液的减少;细胞内液的重要成分钾,镁,磷等亦明显减少.

所以,老年人易出现水和电解质的平衡紊乱,特别是K+,使用利尿剂或病后尤为明显.接触老年病人时均应考虑有无水电解质平衡紊乱. 药物的Vd

水溶性药物:Vd↓,血浓↑,药理作用↑.如吗啡,哌替啶,安替比林,醋丁酰心安,西米替丁,甲硝哒唑等.

脂溶性药物:Vd ↑,药物作用较持久,半衰期↑.如安定和利多卡因.

3.血浆蛋白结合率的改变 ◆ 肝脏合成血浆白蛋白↓

40~70岁 4.1 g/100ml → 3.0 g/100ml

>60岁者血浆白蛋白比80y 90h 7.1%-39%

3. 肝药酶诱导作用减弱

药酶自身诱导作用↓,不易产生耐药性.

对老年人增加剂量来提高疗效常常是有害的.

老年人应用主要经肝代谢的药物,消除减慢,血浓升高,半衰期(t1/2)延长.应监测血浓,适当调整剂量.

主要经肝代谢的药物

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 利多卡因 心得安 保泰松 氨基比林 安定 苯巴比妥 氨茶碱 异烟肼 吗啡 度冷丁 丙咪嗪 甘油

氯霉素 普萘洛尔 洋地黄毒苷等━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 四,排泄

老年人的肾单位,肾血流量,肾小球滤过率和肾小管排泄功能均明显下降(从30岁到80岁,减少50%).主要经肾排泄的药物消除减慢,血浓升高,t1/2延长,药理作用增强甚至中毒

●老年人肌注青霉素20万单位后 1.5小时,71～80岁组的药物血浓是15～30岁组的3倍. 肾排泄药物能力下降是老年人容易发生药物中毒的主要原因.

主要经肾排泄的药物

氨基甙类抗生素 万古霉素 磺胺嘧啶 利尿药 青霉素类抗生素 四环素 TMP 氯喹

头孢菌素类抗生素 锂盐 乙胺丁醇 西米替丁 新斯的明 地高辛

总之,老年人药代动力学变化的总趋势是药物的血浓升高,药物的半衰期延长;而肾排泄的减少则是这一变化的关键因素. 第三节

老年人药效学的改变 一,对药物敏感性

(一)对中枢抑制药的敏感性加强

血流量↓,血脑屏障功能减弱,高级神经功能衰退较早,对中枢抑制药反映敏感.

◆用巴比妥类和安定后, 老年人易出现精神错乱和共济失调, 易发生跌跤甚至骨折 ◆老年人对具有耳毒性的药物如氨基甙类抗生素,利尿酸等更敏感,易致听力损害 图 不同年龄人群每日口服硝基安定剂量与中枢神经系统不良反应发生率的关系 (二)对抗凝血药的敏感性增加

用此类药常规剂量时,可能引起持久血凝障碍或自发性内出血的危险. 原因:

1.老年人肝脏合成凝血因子能力减退 2.饮食维生素K不足或吸收障碍 3.血管的病理改变(弹性纤维减少)

(三)对β受体激动药与阻断药的敏感性下降

老年人对异丙肾上腺素的正性变频作用和普萘洛尔的负性频率作用敏感性降低◆ 老年人β受体数目减少和亲和力降低 ◆ 信号转导能力下降

二,内环境稳定性的调节能力下降 1.血压和心率的调节

老年人颈动脉窦反射敏感性降低,对血压调节反射不够迅速敏感,对升压药及降压药的反应均较激烈,心率也较易波动

◆α,β受体阻断药,血管扩张药,利尿药及三环类抗抑郁药等均可引起老年人体位性低血压 ◆氯丙嗪易致心率过快,吗啡则易致心率过慢 2.水,电解质及酸碱平衡的调节

对强烈的利尿药或导泻药的效应易致水,电解质失衡,特别是失钾严重时可表现为休克. 对糖代谢调节功能减退,对胰岛素耐受性下降↓,用药易致低血糖和低血糖昏迷. 过速或过量的输液超过肾脏调节能力,血容量剧增,心脏负担增加. 3. 免疫反应

其中药物变态反应发生率亦明显高于青壮年,资料表明: ◆有药物变态反应史的老年病人占调查人数的18%

◆药物变态反应中,尤多见于青霉素类抗生素.有青霉素过敏史的老年病人占调查人数的12%

三,对药物耐受性降低

1. 对胰岛素和葡萄糖耐受性降低 ,致低血糖休克 2. 对易引起缺氧的药物耐受性差 3. 对损伤肝脏和肾脏的药物慎用

4. 对排泄慢易引起电解质失调的药物耐受性下降 四, 对药物的依赖性增加

老年人长期服用某种药物后,突然停药或改用其他药物,往往带来不良后果. 第四节

老年人常见的药物不良反应 1. 直立性低血压

对血管压力感受器敏感性降低,导致血压调节机能不全 药物:降压药,三环抗抑郁药,利尿药,血管扩张药 2. 精神症状

某些中枢神经递质及受体的改变,对药物耐受性降低

药物:三环抗抑郁药,苯二氮卓类和抗惊厥药,易出现烦躁,抑郁,激动,幻觉及失眠等. 3. 肾毒性

肾A硬化,肾血流量减少和肾单位数目减少.

药物:氨基甙类,多粘菌素,两性霉素B,呋喃苯胺酸等,合用更甚. 4. 耳毒性

内耳毛细胞数目减少,听力不同程度减退,易受药物影响而产生前庭症状和听力下降. 氨基甙类耳毒性最甚,与剂量,疗程和合并用药(水杨酸类,氯喹,氮芥,利尿酸等)有关. 5. 尿潴留

前列腺肥大及膀胱颈纤维变,应用三环抗抑郁药和中枢抗胆碱药时,因外周抗胆碱作用,易致尿潴留.

第五节 老年人用药的一般原则 一,药物的选择

1. 必须有明确的用药指征 2. 恰当选择药物及剂型

3. 控制合用药物的数目(类型相同和不良反应相似) 4. 了解和密切观察ADR

二,制定合适的个体化给药方案(药物剂量,用药时间),必要时可TDM

1. 剂量的选择 ◆剂量减少

>60岁,为成年人剂量的3/4(中国药典) 65岁10%,75岁20%,85岁30%(国外) 老年人剂量为成年人1/2～2/3～3/4 ◆延长给药间隔 ◆ 两者均改变 2. 疗程的选择

急性——不要长期用药,及时停药

慢性——密切检测疗效和ADR,确定停药或减量 三,重视老人的依从性 表现

另服,加服药物,漏服,多服或错服药物 原因

病人的生活环境,社会地位和文化程度,疗程的长短,服药的种类以及病人的精神状态均影响老年人用药的顺应性. 监测方法

直接法—TDM;

间接法:疗效观察,交谈了解,检查剩药数量. 提高依从性措施 治疗方案简化

选择老年人易接受的剂型 药物名称与用法易识别 督促用药 对医生的要求

最近发表的一个报告表明,在造成老年人ADR显著增高原因中,居首位的就是医生的责任. 对病人的说服工作

衰老是自然规律,目前尚无一种药物能逆转衰老进程