１０６ 实用医院临床杂志２０１０年５月第７卷第３期 免疫抑制剂致乙型肝炎病毒再激活研究进展 Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｉｔｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ 王蜀强，江 南 ＷＡＮＧ Ｓｈｕ－ｑｉａｎｇ，ＪＩＡＮＧ Ｎａｎ （四川省医学科学院・四川省人民医院感染科，四川成都６１００７２） 【摘要】 既往感染乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）的患者，在接受免疫抑制剂治疗后，由于免疫功能状态改变，可能导致ＨＢＶ 复制再活跃，引起肝功能受损，甚至发生爆发性肝衰竭。早期应用核苷类似物预防性抗病毒治疗，能减少ＨＢＶ再激活， 改善预后。 【关键词】 乙型肝炎病毒；再激活；免疫抑制剂 【中图分类号】Ｒ５１２．６ ２；Ｒ９７９．５ 【文献标识码】Ｂ 【文章编号】１６７２－６１７０（２０１０）０３－０１０６－０３ 临床上常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素类、微生 升；当ＡＬＴ明显升高时，ＨＢＶ—ＤＮＡ可能下降至监测水 物代谢产物、抗代谢物、单克隆抗淋巴细胞抗体、烷化剂 平以下 Ｊ。因而以ＨＢＶ．ＤＮＡ定量为监测指标可更 类、中药及其有效成分等六类，广泛应用于免疫性疾病、 早、更准确的监测到ＨＢＶ活化。另外，应用免疫抑制剂 器官移植及肿瘤治疗。我国是乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）高 后产生的肝炎，除了ＨＢＶ再激活（４４％） 所致以外， 流行地区，总人口中７０％～９０％曾感染ＨＢＶ，８％一 还包括药物本身的肝毒性（３２％）、败血症、肿瘤肝转移 １５％是慢性感染¨ 。既往感染ＨＢＶ的患者在接受免疫 浸润、多发性器官功能衰竭等＿６ Ｊ。但无论何种原因所 抑制剂治疗后，由于免疫功能状态改变，可能导致ＨＢＶ 致肝炎均应高度重视。因此，对ＡＬＴ和ＨＢＶ．ＤＮＡ的密 复制再活跃，引起肝功能受损，甚至发生暴发性肝衰竭。 切监测有助于ＨＢＶ再激活的早期诊断和及时治疗。 因而免疫抑制剂所致ＨＢＶ再激活已引起人们重视。本 ２ Ｉ－ＩＢＶ再激活的机制 文就免疫抑制剂致ＨＢＶ再激活作一综述。 人体感染ＨＢＶ后，即使ＨＢｓＡｇ消失，处于ＨＢｓＡｇ １ ＩｔＢＶ再激活的定义和诊断 阴性期间，肝内仍可能存在低水平ＨＢＶ复制 。给予 Ｗａｎｄｓ ＪＲ等 于１９７５年最先描述并定义ＨＢＶ再 免疫抑制剂后，因为机体免疫力受到抑制使ＨＢＶ大量 激活，根据ＨＢｓＡｇ和抗一ＨＢｓ的滴度，提出两种临床假 复制，感染更多的肝细胞；当免疫抑制剂减量或停药后， 设：（￣）ＨＢｓＡｇ阳性患者血清ＨＢｓＡｇ滴度增加；②ＨＢｓＡｇ 机体免疫力逐渐恢复，细胞毒性Ｔ淋巴细胞会攻击被 阴性／抗－ＨＢｓ阳性患者显示抗一ＨＢｓ丢失伴随ＨＢｓＡｇ重 ＨＢＶ感染的肝细胞，造成炎症、坏死 Ｊ。 现（血清回复转换）。随着医学检验技术的发展，ＨＢＶ— ３ ＨＢＶ再激活的危险因素 ＤＮＡ定量技术可更好反映人体ＨＢＶ感染后病毒复制、 ３．１患者基本特征 研究表明男性 ｍ，“］、低龄 。 是 活化状态，ＨＢＶ再激活可更好的追踪监测。临床上 ＨＢＶ再激活的危险因素。 ＨＢＶ再激活存在三种情况：①存在病毒血症的慢性 ３．２ ＨＢＶ感染后状态免疫抑制剂使用前ＨＢＶ．ＤＮＡ ＨＢＶ感染患者血清ＨＢＶ—ＤＮＡ上升，肝炎活跃；②ＨＢｓ ＞１０ ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ时，ＨＢｅＡｇ阳性被认为是ＨＢＶ活化的 Ａｇ阳性但ＨＢＶ．ＤＮＡ阴性的慢性ＨＢＶ携带者过程中 危险因素¨ ” 。 ＨＢＶ复制活跃，ＨＢＶ－ＤＮＡ转为阳性；③ＨＢｓＡｇ阴性， ３．３疾病种类 血液系统肿瘤、骨髓移植最易导致 抗．ＨＢｃ阳性，伴或不伴抗一ＨＢｓ阳性的既往ＨＢＶ暴露 ＨＢＶ活化 ，Ｈ Ｊ，发生率２４％一７８％０但实体瘤也不少， 者，ＨＢｓＡｇ和ＨＢＶ—ＤＮＡ转为阳性。因此，免疫抑制剂 尤其是乳腺癌化疗，其发生率１０％～５５％；肺癌约 应用期间或之后出现ＨＢＶ—ＤＮＡ浓度上升为使用前的 ３０％。器官移植后必须长期使用抗排斥药物，因此常造 １０倍以上，或ＨＢＶ．ＤＮＡ由使用前的阴性转变为阳性， 成ＨＢＶ活化，需要延长抗病毒治疗时间。免疫性疾病 或ＨＢＶ．ＤＮＡ≥１０００×１０。ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ，均可诊断为ＨＢＶ 约为２１％［ 。 再激活 。 ３．４药物①类固醇：类固醇除了会抑制免疫功能外， 早期（１９９５年前）研究中，谷丙转氨酶（ＡＬＴ）是监 还可能与ＨＢＶ基因组中糖皮质激素反应元件结合，直 测的关键指标，均以ＡＬＴ上升大于免疫抑制剂使用前 接导致ＨＢＶ活化 Ｊ。长期使用中．大剂量（＞７．５ 的２—３倍或ＡＬＴ≥１００ ＩＵ／Ｌ为标准。ＨＢＶ活化、复 ｍｇ／ｄ）类固醇被认为是ＨＢＶ再激活的高危因素 Ｊ。 制不一定会产生临床上的肝炎，且ＨＢＶ活化与ＡＬＴ上 ②环磷酰胺、甲氨喋呤、来氟米特、钙调磷酸酶拮抗剂 升不平行，ＨＢＶ大量复制约２～３周后才出现ＡＬＴ的上 （包括环孢菌素Ａ、他克莫司等）、硫唑嘌呤、麦考酚酸 实用医院临床杂志２０１０年５月第７卷第３期 ｌ０７ ２ 建议免疫抑制 吗乙酯被认为是ＨＢＶ再激活的高危因素；柳氮磺吡啶、 毒治疗时间目前意见不统一。ＡＰＡＳＬ＿羟氯喹则不易引起ＨＢＶ再激活ｎ ， ］。③治疗性单克 剂治疗结束后至少１２周停药；ＡＡＳＬＤ建议 应根据 隆抗体：Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ［“， 、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ＿２０ 和肿瘤坏死因 ＨＢＶ—ＤＮＡ基线高低决定巩固治疗时间：ＨＢＶ．ＤＮＡ基 子．仅单抗 Ｉｎｆ１ｉｘｉｍａｂ、ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ与ａｄａｌｉｍｕｍａｂ均会 线值＜２０００ ＩＵ／ｍｌ的患者，在完成免疫抑制治疗后，应 造成更长期、持久性的抑制免疫力，使ＨＢＶ活化的时间 继续抗病毒治疗６个月；ＨＢＶ—ＤＮＡ基线值＞２０００ ＩＵ／ 更慢，较易被忽视而造成更严重的肝炎。另外药物联合 ｍｌ的患者，其免疫功能正常者，抗病毒治疗一直到治疗 使用以及药物的剂量与频率可能对ＨＢＶ再激活也扮演 终点。而ＥＡＳＬ则建议 ，无论ＨＢＶ—ＤＮＡ基线如何，重要角色 ’“ 。 ４ ＨＢＶ再激活的预防 使用免疫抑制剂后ＨＢＶ活化的概率为２４％一 ７８％，进一步产生黄疸性肝炎１０％～６３％，肝衰竭为 ４％～６０％。因此ＨＢＶ再激活的预防十分重要。通过 改变治疗方案，尽可能避免ＨＢＶ再激活的危险因素，不 用或者减少使用高危药物，可达到降低ＨＢＶ活化的效 果。Ｃｈｅｎｇ ＡＬ等 对一项５０例ＨＢｓＡｇ阳性的非霍奇 金淋巴瘤患者的前瞻Ｉ生研究，随机接受标准含激素（强 的松／表阿霉素／环磷酰胺／依托泊苷）或不含激素（表 阿霉素／环磷酰胺／依托泊苷）的治疗方案，结果显示不 含激素组ＨＢＶ再激活发生率显著低于含激素组（３８％ ＶＳ ７３％，Ｐ＜０．０５），但肿瘤清除率（３５％ＶＳ４６％）和总 生存率（３６％ＶＳ ６８％）也有所降低。除了更改既定治 疗方案外，预防性加用抗病毒药物被证明是最有效减少 ＨＢＶ再激活的措施。Ｆｏｏｎｔ Ｊ等 对１７３例恶性肿瘤 患者进行临床试验发现，在化疗前服用拉米夫定组 ＨＢＶ再激活率为８．７％，未服用拉米夫定组为３７％，后 者发生率明显高于前者（Ｐ＜０．Ｏ１）。因此，２００８年亚 太肝病学会（ＡＰＡＳＬ）慢性乙型肝炎管理指南 、２００９ 年美国肝病学会（ＡＡＳＬＤ）慢性乙型肝炎临床指南 和２００９年欧洲肝脏研究学会（ＥＡＳＬ）慢性乙型肝炎治 疗指南 均建议，接受免疫抑制剂治疗前患者应筛查 ＨＢｓＡｇ和抗一ＨＢｃ。如果ＨＢｓＡｇ阳性，应直接选用抗病 毒药物进行预防性化疗。如ＨＢｓＡｇ阴性，抗．ＨＢｃ阳 性，需考虑既往ＨＢＶ感染，目前不能除外ＨＢＶ隐性感 染，应检测ＨＢＶ．ＤＮＡ和抗．ＨＢｓ Ｊ。若ＨＢＶ．ＤＮＡ阳 性，不论抗－ＨＢｓ阴性或阳性，应视为ＨＢＶ携带者，给予 预防性抗病毒治疗。若ＨＢＶ．ＤＮＡ阴性，且抗．ＨＢｓ阳 性，不必预防性抗病毒治疗，但ＨＢＶ可能潜伏在肝细胞 或周边血液的单核细胞内，必须提高警惕，建议在使用 免疫抑制剂第２月开始重新检查ＨＢＶ．ＤＮＡ，以早期检 测到ＨＢＶ活化。预防性抗病毒治疗分为预防、巩固两 个阶段。对于预防阶段起点，大多数建议使用免疫抑制 剂前２～４周 ，少数认为使用免疫抑制剂前１周给 药即可，但不应在免疫抑制剂使用当天给药。预防阶段 应贯穿免疫抑制剂治疗始终，不能中断。巩固阶段抗病 免疫抑制剂治疗结束后１２个月停药。早期研究中预防 性抗病毒治疗多采用拉米夫定治疗，但由于病毒变异及 耐药问题出现，目前也有使用阿德福韦、恩替卡韦的报 道。ＡＡＳＬＤ＿２４ 和ＥＡＳＬ－２ 均建议如果预期疗程较短 （≤１２月）可用拉米夫定或替比夫定；如果ＨＢＶ．ＤＮＡ 基线值高，或者预期疗程较长，最好用恩替卡韦或替诺 福韦。因有骨髓抑制作用， －干扰素（ＩＦＮ一 ）应避免应 用 。对于器官移植患者，必须长期使用免疫抑制剂 抗排斥反应，因而常造成ＨＢＶ活化，甚至出现肝衰竭， 因而需要长期使用抗病毒治疗。肝移植建议终生使用 抗病毒药物。对于出现ＨＢＶ相关肝衰竭等待肝移植的 患者，如ＨＢＶ—ＤＮＡ可检测到，应开始核苷类似物抗病 毒治疗。拉米夫定＋低剂量乙肝免疫球蛋白４００—８００ ｕ，肌肉注射／天×１周后，每月应用４００～８００ Ｕ长期维 持可以为移植物再感染提供安全有效的预防；另外也可 考虑拉米夫定＋阿德福韦酯联合预防。肝移植后至少 ｌ２月后，阿德福韦酯替代乙肝免疫球蛋白用于移植物 再感染的预防是安全且经济的。只有在“低危”患者， 才考虑换成拉米夫定单药预防方案。ＨＢｓＡｇ阴性患者 在接受抗一ＨＢｃ阳性个体供肝时，应接受长期的核苷类 似物联合乙肝免疫球蛋白预防治疗，但最佳疗程目前还 不清楚 。骨髓、外周血干细胞移植建议长期使用抗 病毒药物，直到免疫、造血功能恢复后至少再延长１年 且ＨＢＶ—ＤＮＡ阴性才考虑停药。肾移植后因ＨＢＶ活化 导致死亡，约占换肾死亡原因３７％～５７％，肾移植前预 防性给予抗病毒治疗可使ＨＢＶ携带的肾移植患者存活 率等同于ＨＢｓＡｇ阴性者 驯。 ５ ＨＢＶ再激活的补救治疗 预防性抗病毒治疗可明显降低ＨＢＶ活化，使免疫 治疗顺利完成，但仍有０—８．７％的概率产生ＨＢＶ活 化。不过ＨＢＶ活化只导致轻微的肝炎，不影响正常治 疗的进行 ， 。若未预防性抗病毒治疗，需严密检测 ＡＬＴ和ＨＢＶ－ＤＮＡ载量 Ｊ，一旦出现ＨＢＶ活化，可能 造成大量肝细胞坏死，需立即采取补救治疗。积极支持 治疗和采用核苷类似物抗病毒治疗是治疗的关键。但 有时仍无法弥补业也造成的肝损害，无法逆转肝衰竭进 程，死亡率达１４．３％一７１．４％＿３０．引Ｊ。终止免疫抑制剂 １Ｏ８ 医院临床杂志２０１０年５月第７卷第３ ［１１］Ｙｅｏ Ｗ，Ｃｈａｎ ＴＣ，Ｌｅｕｎｇ ＮＷ，ｅｔ １ａ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｕｒｓ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｙｍ． ｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｏｒ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒ－ 治疗也被认为有效，但当免疫抑制剂停药后，机体免疫 力逐渐恢复，特异性细胞毒性Ｔ淋巴细胞（ＣＴＬ）会攻击 更多被ＨＢＶ感染的肝细胞，造成更大的炎症、坏死。加 用类固醇以减轻免疫反应，但类固醇又可能直接导致 ＨＢＶ激活，因此这种补救治疗是否降低死亡率有待进 一ａｐｙ ｗｉｔｈ ｏｒｗｉｔｈｏｕｔ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００９，２７（４）：００５－６１１． ［１２］Ｚｈｏｎｇ Ｓ，Ｙｅｏ Ｗ，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ＤＮＡ ｖｉ飓ｌ ｌｏａｄ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｓｋ ｆｒａｅｔｏｒ ｏｒ ｆＨＢＶ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｅｙｔｏｔｏｘｉｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ，２００４，１１ （ｉ）：５５－５９． ［１３］Ｙｅｏ Ｗ，Ｚｈｏｎｇ Ｓ，Ｃｈａｎ ＰＫ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｒｅｃｏｒｅ／ｃｏｒｅ ｎｄ ｐｒｅｅｏｒａｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｉｔｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈ－ 步研究。 ６小结 ｏｕｔ ｖｉｒａｌ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｅｙｔｏｔｏｘｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ ＶｉｒａＪ Ｈｅｐａｔ， ２０００，７（６）：４４８４５８． ［１４］Ｙｅｏ Ｗ，Ｚｅｅ Ｂ，Ｚｈｏｎｇ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｓ— 免疫抑制剂的应用改变了机体的免疫功能状态，使 处于静止状态或低水平复制状态的病毒重新活跃复制， 肝细胞不同程度受损，轻者致急性肝炎，严重者甚至发 生暴发性肝衰竭。因此使用免疫抑制剂前每个患者都 应筛查ＨＢｓＡｇ和抗一ＨＢｃ，必要时检测ＨＢＶ—ＤＮＡ定量。 只要ＨＢｓＡｇ阳性，在使用免疫抑制剂前就应该预防性 抗病毒治疗，同时不应忽略抗－ＨＢｃ的重要性。抗一ＨＢｃ 阳性应视为隐匿性ＨＢＶ感染者；若ＨＢＶ—ＤＮＡ阳性，就 必须预防性抗病毒治疗；若ＨＢＶ－ＤＮＡ阴性，且抗－ＨＢｓ 阳性，建议免疫抑制剂使用１月后密切检测ＨＢＶ—ＤＮＡ 情况，必要时给予补救性治疗；至于单独抗一ＨＢｃ阳性， ＨＢＶ—ＤＮＡ及抗．ＨＢｓ均阴性患者，是否需要抗病毒治疗 可作动态随访，一旦ＨＢＶ．ＤＮＡ和／或ＨＢｓＡｇ定性阳性， 则应抗病毒治疗。另外关于核苷类似物抗病毒治疗过 程中病毒变异及耐药问题也需要进一步探索与研究。 【参考文献】 ［１］Ｃｕｓｔｅｒ Ｂ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＳＤ，Ｈａｚｌｅｔ ＴＫ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｏｂａｌ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００４，３８（１０ Ｓｕｐｐ１）：Ｓ１５８—１６８． ［２１ Ｗａｎｄｓ ＪＲ，Ｃｈｕｒａ ＣＭ，Ｒｏｌｌ ＦＪ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｉａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ・ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｙ－ ｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ ｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， １９７５，６８（１）：１０５一Ｉ１２． ［３］Ｙｅｏ Ｗ，Ｃｈａｎ ＰＫ，Ｚｈｏｎｇ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｕｒｓ ｒｅａｃｔｉｖａ－ ｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ６２６ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｒｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ｛Ｊ １．Ｊ Ｍｅｄ Ｖｉｏｒ１． ２０００，６２（３）：２９９－３０７． ［４］Ｌａｕ ＧＫ，Ｙｉｕ ＨＨ，Ｆｏｎｇ ＤＹ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ Ｉｓ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ Ｄｅｆｅｒｒｅｄ Ｐｒｅｅｍｐ－ ｔｉｖｅ Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ－ ＰＹ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｒｏｌｏｇｙ，２００３，１２５：１７４２—１７４９． ［５］Ｙｅｏ Ｗ，Ｃｈａｎ ＰＫＳ，Ｃｈａｎ ＨＬＹ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｃｙｔｏｔｏｘｉｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｅｎｈａｎｃｅｄ ｖｉｒａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｅｃｅｄｅｓ ｏｖｅｒｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｖｉｏｒｌ，２００１，６５：４７３－４７７． ［６］Ｔｈｏｎｇ ＢＹ，Ｋｏｈ ＥＴ，Ｃｈｎｇ ＨＨ，ｅｔ ａ１．Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｎ・ ｆｅｅｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｉｅｎｔａｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ａｅａｄ Ｍｅｄ Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ，２００７，３６（２）：１００—１０５． 『７］Ｒａｌｍｏｎｄｏ Ｇ，Ａｌｌａｉｎ ＪＰ，Ｂｒｕｎｅｔｔｏ ＭＲ，ｅｔ ａ１．Ｓｔａｔｅｍｅｎｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｔａｏｒｍｉｎａ ｅｘｐｅｒｔ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｎ ｏｃｃｕｌｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｕｒｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００８， ４９：６５２－６５７． ［８］Ｃｈａｎｇ ＡＬ，Ｈｓｉｕｎｇ ＣＡ，Ｓｕ ＩＪ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｅｒｏｉｄ－ｆｒｅｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｉｒｓｋ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｕｒｓ（ＨＢＶ）ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ＨＢＶ ｃａｒｒｉｅｍ ｗｉｔｈ ｌｙｒｅ－ ｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００３，３７：１３２０—１３２８． ［９］Ｒｏｂｅｒｔ Ｐ．Ｐｅｒｒｉｌｌｏ ＲＰ．Ａｃｕｔｅ Ｆｌａｒｅｓ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：Ｔｈｅ Ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｕｎｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ａｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃｌａｌｙ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１，１２０：１００９・１０２２． ［１０］Ｌｉａｗ ＹＦ，Ｔａｉ ＤＩ，Ｃｈｕ ＣＭ，ｅｔ ａ１．Ａｃｕｔｅ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｙｐｅ Ｂ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＢｅＡｇ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９８７，７（１）：２０－２３． ｓｏｃｉａｔｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｕｒｓ（ＨＢＶ）ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｃ￣ｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｅｙｔｏｔｏｘｉｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００４，９０（７）： １３Ｏ６．１３ｌ】． ［１５］Ｃｈｅｎｇ ＡＬ，Ｈｓｉｕｎｇ ＣＡ，Ｓｕ ＩＪ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｅｒｏｉｄ—ｆｒｅｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｒｉｓｋ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｕｒｓ（ＨＢＶ）ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ＨＢＶ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｗｉｔｈ ｌｙｒｅ・ ｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ。２００３，３７：１３２０—１３２８． ［１６］Ｃｈｏｕ ＣＫ，Ｗａｎｇ ＬＨ，Ｌｉｎ ＨＭ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｅｏｉｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｌａ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， １９９２，１６：１３－１８． ［１７］Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ Ｓ，Ａｉｒｂ Ｐ，Ｆｒａｓｓｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＨＢＶ ｉｎ— ｆｅｅｔｉｏｎ ｉｎ ２０ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｍｇｓ ｏｒ ｗｉｔｈ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｒｅｕｍａｔｉｓｍｏ，２００８， ６０（１）：２２－２７． ［１８］Ｇｗａｋ ＧＹ，Ｋｏｈ ＫＣ，Ｋｉｍ ＨＹ．Ｆａｔａｌ ｈｅｐａｔｉｃ ｆａｉｌｕｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｅｐａ． ｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｔｉｇｅｎ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ】ｏｗ ｄｏｓｅ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｒＪ１．ｃ】ｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００７，２５（６）：８８８－８８９． ［１９］Ｃｏｉｆｉｆｅｒ Ｂ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｕｒｓ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ— ａｐｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｒｕｌｅ ｏｆ Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ・ ｖｅｓｔ，２００６，２４：５４８－５５２． ［２０］Ｉｎａｎｉｔｔｏ Ｅ，Ｍｉｎａｒｄｉ Ｖ，Ｃａｌｖａｒｕｓ０ Ｇ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉ０ｎ ａｎｄ ｌａｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００５，７４（３）：２５４－２５８． 【２１］Ｌｉ Ｓ，Ｋａｕｒ ＰＰ，Ｃｈａｎ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－ａｌｐｈａ（ＴＮＦ－ ｌａｐｈａ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，ｅｍｎｅｒｅｅｐｔ，ａｎｄ ａｄａｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ：ａ ｒｅｔ－ ｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｒｅｃｏｒｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ １ １ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏ１．２００９，２８ （７）：７８７－７９１． ［２２］Ｆｏｏｎｔ Ｊ，Ｓｃｈｉｆ Ａ，Ｅｕｇｅｎｅ Ｒ．Ａｖｏｉｄ ｔｈｅ ｔｒａｇｅｄｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ－ ｏｌｏｇｙ＆Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４（３）：１２８－１２９． ［２３］Ｌｉａｗ ＹＦ．２００８ ＡＰＡＳＬ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ＨＢＶ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌ Ｉｎｔ，２００８，２（３）：２６３－２８３． ［２４］Ｌｏｋ ＡＳ，ＭｃＭａｈｏｎ ＢＪ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：ｕｐｄａｔｅ ２００９ ＡＡＳＬＤ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，５０（３）：６６１－６６２． ［２５］ＥＡＳＬ ｃｌｉｎｉｃｌａ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ［Ｊ］．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，５０．２２７－２４２． ［２６］Ｍａｒｚａｎｏ Ａ，Ａｎｇｅｌｕｃｃｉ Ｅ，Ａｎｄｒｕｎｅ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｉｎｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｄｉｇ ＬｉｖｅｒＤｉｓ，２００７，３９： ３９７－４Ｏ８． ［２７］Ｌａｌａｚａｒ Ｇ，Ｒｕｎｄ Ｄ，Ｓｈｏｕｖａｌ Ｄ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ［Ｊ］．Ｂ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００７，１３６（５）：６９９－７１２． ［２８］Ｃｈａｎ ＴＭ，Ｆａｎｇ ＧＸ，Ｔａｎｇ ＣＳ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｅｍｐｔｉｖｅ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｆＢＶ ＤＮＡ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ＨＢｓＡｇ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｋｉｄｎｅｙ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００２，３６（５）：１２４６—１２５２． ［２９］Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｒ，Ａｍａｄａ Ｎ，Ｓａｔｏ Ｔ，ｅｔ １ａ．Ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｌａｍｉ— ｖｕｄｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ １ １ ＨＢｓＡｇ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｎａｌ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ：ａ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｎｔｒｅ ｅｘｐｅｉｒｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００６，２０（３）：３５１－３５８． ［３Ｏ］Ｌａｕ ＧＫ，Ｙｉｕ ＨＨ，Ｆｏｎｇ ＤＹ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ Ｉｓ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ Ｄｅ￣ｅｄ Ｐｒｅｅｍｐ－ ｔｉｒｅ Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ－ ａｐｙ［Ｊ］．Ｇａｓｔｏｒｅｎｅｒｏｌｏｇｙ，２００３，１２５：１７４２－１７４９． ［３１］Ｌｉｍ ＬＬ，Ｗａｉ ｃＴ，ＩＪｅｅ ＹＭ，ｅｔ ａ｜．Ｐｒｏｐｈｙ１ａｃｔｉｃ ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｈｅｐａ－ ｔｉｔｉｓ Ｂ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉ０ｎ ｉｎ ｃｈｅｍ０ｔｈｅｍｐｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｐｒ０ｐｈｙｌａｃｔｉｃ Ｉａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｐｒｅＶｅｎｔｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉ０ｎ ｉｎ ｃｈｅｍ０ｔｈｅｒａｐｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ［ｊ］．Ａｌｉｍｅｎｔ １）ｈａｍａｃ０ｌ Ｔｈｅｒ，２００２，ｌ６：Ｉ９３９－ｌ９４４． （收稿日期：２０ｏ９一ｌ１．１２；修回日期：２０１Ｏ＿ｏｌ－２８）
