达比加群酯对非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝疗效和安全性的Meta分析

实用心电学杂志

JournalofPracticalElectrocardiology

Vol．25No．5Oct．2016

论著

达比加群酯对非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝疗效和安全性的Meta分析

郑炜平

陈锋

李永坤

林开阳

江芸

［摘要］目的方法系统评价达比加群酯对非瓣膜性房颤导管消融围术期的抗凝疗效和安全性。

EMbase、TheCochraneLibrary（2016年第2期）、CMB、计算机检索PubMed、知网、万方和

维普数据库，搜集有关房颤导管消融围术期使用达比加群酯和华法林抗凝治疗的随机对照及

非随机对照的研究文献，由两位评价员筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险后，采用ＲevMan5．3软件进行Meta分析。结果最终纳入23个研究、共7673例患者。Meta分

OＲ=1．0，析结果显示：达比加群酯组脑卒中或短暂性脑缺血发生率与华法林组无明显区别［

95%CI：0．60～1．68，P=0．99］OＲ=0．79，95%CI：0．52～1．19，，大出血事件发生率无明显区别［P=0．25］OＲ=0．71，95%CI：0．57～0．87，P=0．001］。结论，小出血事件发生率显著降低［达比加群酯在房颤导管消融围术期抗凝疗效及大出血并发症的发生率上与华法林无明显区

别，小出血并发症的发生率较华法林降低。［关键词］达比加群酯；华法林；心房颤动；导管消融术；抗凝［中图分类号］Ｒ541．7［文献标志码］A［文章编号］2095－9354（2016）05－0334－08DOI：10．13308/j．issn．2095－9354．2016．05．007

Efficacyandsafetyofdabigatranperioperativeanticoagulationforpatientsundergoingcatheterablationofnon-valvularatrialfibrillation：aMeta-analysisLiYong-kun2，LinKai-yang1，JiangYun1cialHospital，FuzhouFujian350001，China）［Abstract］Objectiveods

Tosystematicallyevaluatetheefficacyandsafetyofdabigatranperiopera-tiveanticoagulationforpatientsundergoingcatheterablationofnon-valvularatrialfibrillation．Meth-Wecollectedresearchliteratureofrandomizedcontrolledtrials（ＲCTs）ornon-ＲCTsaboutperioperativeanticoagulationforpatientsundergoingcatheterablationofnon-valvularatrialfibrilla-tionfromdatabasesincludingPubMed，EMbase，TheCochraneLibrary（Issue2，2016），CMB，CNKI，WanfangandVIPwithcomputer．Twoevaluatorsindependentlyscreenedliteratures，extrac-teddataandassessedthebiasriskofincludedstudies，andthenperformedMeta-analysisbyusingsoftwareofＲevMan5．3．Ｒesults

Atotalof23studiesinvolving7673patientswerefinallyen-rolledinMeta-analysis．Itshowednostatisticallysignificantdifferenceintheincidenceofcerebralapoplexyortransientcerebralischemiabetweendabigatranandwarfaringroups（OＲ=1．0，95%CI：0．60－1．68，P=0．99），andsodidtheincidenceofhemorrhoeaevent（OＲ=0．79，95%CI：

基金项目：国家临床重点专科建设项目（急诊医学2012）；国家自然科学基金资助项目（81670455）

福建医科大学省立临床医学院，福建省急救中心（郑炜平，陈锋，林开阳，江芸）；福建省立医院神经内科（李永坤）作者单位：350001福建福州，

作者简介：郑炜平，副主任医师，主要从事心血管内科及无创电生理检查。

E-mail：cf9066@126．com；李永坤，E-mail：liyongkun721@vip．sina．com通信作者：陈锋，

ZhengWei-ping1，ChenFeng1，

（1．FujianProvincialEmergencyCenter，Provincial

ClinicalMedicalCollegeofFujianMedicalUniversity；2．DepartmentofofNeurology，FujianProvin-

第5期郑炜平，等．达比加群酯对非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝疗效和安全性的Meta分析

·335·

0．52－1．19，P=0．25）．Theincidenceofminorhemorrhoeaeventindabigatrangroupwassignifi-cantlydecreasedthanthatinwarfaringroup（OＲ=0．71，95%CI：0．57－0．87，P=0．001）．Con-clusion

Therewasnosignificantdifferenceintheefficacyofperioperativeanticoagulationforpa-tientsundergoingcatheterablationofnon-valvularatrialfibrillationandincidenceofcomplicationofhemorrhoeabetweendabigatranandwarfarin．Forpatientstakingdabigatran，theincidenceofcom-plicationofminorhemorrhoeaisreducedifcomparedwiththosetakingwarfarin．

［Keywords］dabigatran；warfarin；atrialfibrillation；catheterablation；anticoagulation房颤是临床最常见的心律失常，是脑卒中的危险因素之一［1］

。房颤患者发生脑卒中的危险性是正常人群的5～7倍，预防房颤引起的血栓栓塞事件是房颤治疗策略中重要的一环。我国《心房颤动：目前的认识和治疗建议—2015》推荐CHA2DS2-VASc评分≥2分、无特殊禁忌证的房颤者均应进行口服抗凝治疗

［2］

。华法林是经典的口服抗凝药物，

但由于其个体差异性大，受多种药物、食物影响，需

要频繁监测国际标准化比率（internationnormalizedratio，INＲ），其临床应用受到了。达比加群酯是合成的新型直接凝血酶抑制剂，近年多项随机对照临床研究

［3－5］

均肯定了其在非瓣膜性房颤抗凝治疗中的疗效和安全性，已被欧美和我国的相关指南或专家共识推荐使用

［2，6－7］

。目前，达比加群酯对房

颤导管射频消融围术期使用的有效性和安全性的

临床对照研究不多，对于其是否能作为射频消融围术期抗凝药物，指南未作出明确的推荐。本研究采用Meta分析的方法，结合近年国内外多项达比加群酯在房颤导管射频消融围术期临床对照研究的结果，对其抗凝治疗的有效性和安全性进行评估，以期为临床工作者提供有益的参考依据。

1

资料与方法

1．1

纳入与排除标准1．1．1

研究类型

非瓣膜性房颤导管消融围术期

使用达比加群酯和华法林抗凝治疗的随机对照试

验（randomizedcontrolledtrials，

ＲCT）或非随机对照试验（non-ＲCT）。1．1．2研究对象年龄≥18岁，诊断为阵发性或

持续性非瓣膜性房颤患者，拟行导管消融术复律治疗。

1．1．3干预措施治疗达比加群酯组围术期采用

达比加群酯110mg或150mg，

2次/d抗凝治疗；对照组采用华法林抗凝治疗，维持INＲ在2～3。

1．1．4结局指标①缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）；②大出血事件：包括颅内出血、需要心包穿刺的心包填塞、需要

输血或住院治疗的失血性休克；③小出血事件：包括穿刺后腹股沟血肿、皮下出血、少量心包出血等不需要住院治疗的出血事件。1．1．5

排除标准

①重复发表的文献；②无法提

取有效数据的文献；③无华法林作为对照组的研究文献；④不以大出血事件、小出血事件及栓塞事件为结局指标的研究；⑤针对瓣膜性房颤的研究。1．2

文献检索策略

计算机检索PubMed、

EMbase、TheCochraneLi-brary（2016年第2期）、CMB、知网、万方和维普数据库，搜集房颤导管消融围术期使用达比加群酯和华法林抗凝治疗的ＲCT和non-ＲCT的研究文献，检索时限均为从建库至2016年2月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，中文检索词包括达比加群酯、华法林、房颤、导管射频消融等；英文检索词包括Dabigatran，

Warfarin，atrialfibrillation，Abla-tionTechniques，Hemorrhage，stroke。以PubMed为例，具体检索策略为，（（（（（（atrialfibrillation［MeSHTerms］）ANDAblationTechniques［MeSHTerms］）ANDDabigatran［MeSHTerms］）ANDWarfarin［MeSHTerms］））OＲ（（（（（（（atrialfibrillation［Ti-tle/Abstract］）ANDAblation［Title/Abstract］）ANDWarfarin［Title/Abstract］）ANDDabigatran［Title/Ab-stract］）））ANDHemorrhage［Title/Abstract］））OＲ（（（（（atrialfibrillation［Title/Abstract］）ANDAbla-tion［Title/Abstract］）

ANDWarfarin［Title/Ab-stract］）ANDDabigatran［Title/Abstract］）ANDstroke［Title/Abstract］）。1．3

文献筛选及资料提取

提取内容包括：①第一作者及论文发表年份；

②试验设计方法；③研究对象的基本特征（年龄、性别、随访时间、CHADS2评分）；③干预措施的具体细节；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果测量数据。由两位评价员筛选文献、提取资料，并交叉核对，如有分歧，则进行讨论向第三位评价员询问。

·336·实用心电学杂志第24卷

1．4

纳入研究的文献质量评价

由两位评价员按照Newcastle-Ottawascale（NOS）量表评价纳入研究的偏倚风险。

1．5统计分析

采用ＲevMan5．3软件进行Meta分析。计量资料采用比值比（oddsratio，OＲ）作为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI，采用森林图表

示。纳入研究结果间的异质性采用χ2

检验进行分

析（检验水准为α=0．1），

同时结合I2

定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采

用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，必要时进行亚组分析。采用倒漏斗图评价其发表偏倚。Meta分析检验水准为α=0．05。

2

结果

2．1

文献检索结果

初检出相关文献173篇，经逐层筛选后，最终纳

入23个研究［8－30］

，其中国外研究19项、

国内研究4项，共7673例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1

文献筛选流程及结果

Fig．1

Literaturescreeningprocedureandresults

2．2纳入研究的基本特征和研究质量评价

纳入的研究除Bassiouny等

［10］

的研究为随机对照研究外，其余22个均为回顾性对照研究，故

文献质量采用NOS量表评分。纳入研究的基本特征及文献质量NOS评分见表1。2．3Meta分析结果2．3．1

卒中或TIA事件发生率固定效应模型的

Meta分析显示，达比加群酯组卒中或TIA事件发生

率与华法林组比较，差异无统计学意义［

OＲ=1．0，95%CI：0．60～1．68，P=0．99］。见图2。漏斗图基本对称，提示无发表偏倚。见图3。

2．3．2大出血事件发生率固定效应模型的Meta分析显示，达比加群酯组大出血事件发生率与华法

林组比较，差异无统计学意义［OＲ=0．79，95%CI：0．52～1．19，P=0．25］。见图4。漏斗图基本对称，提示无发表偏倚。见图5。

2．3．3小出血事件发生率固定效应模型的Meta分析显示，达比加群酯组小出血事件发生率较华法林组降低，差异有统计学意义［OＲ=0．71，95%CI：0．57～0．87，P=0．001］。见图6。漏斗图基本对称提示无发表偏倚。见图7。

3讨论

达比加群酯为直接凝血酶抑制剂，其竞争性结合

凝血酶与纤维蛋白的结合位点，从而阻断了凝血瀑布的最后步骤，抑制血栓的形成。与传统的抗凝药华法林相比，达比加群酯个体差异性小、起效快、不通过细胞色素P450系统代谢，受其他药物影响小，不需要频

繁监测凝血指标，临床应用依从性较好。ＲE-LY试验纳入18113例非瓣膜性房颤患者，研究结果显示：达

比加群酯150mg组卒中或TIA风险较华法林组降低34%，大出血发生率与华法林组比较无明显区别；达比加群酯110mg组抗凝治疗卒中和/或TIA风险与华法林组比较无明显区别，大出血事件发生风险降低20%［5］。同时，亚组分析显示，达比加群酯150mg组

降低卒中或TIA风险的优势与房颤类型无关［31］

。近年房颤相关指南［2，6－7］

推荐达比加群酯作为非瓣膜性房颤的新型口服抗凝药，其疗效和安全性已经得到临

床的认可。

导管射频消融是房颤复律的重要治疗措施，较传统的抗心律失常措施有更高的转复律和更低的复发率［32］

。由于目前接受导管射频消融的房颤患者占房颤总人群的比例仍偏低，达比加群酯在导管

射频消融围术期抗凝治疗的有效性和安全性尚缺乏大样本、多中心的ＲCT研究证据。本研究纳入23项随机对照及非随机对照研究，国外研究19项，国内研究4项，总样本量7673例，其中达比加群酯组

第5期郑炜平，等．达比加群酯对非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝疗效和安全性的Meta分析

·337·

3109例，华法林组45例。经Meta分析显示，与

华法林相比，导管射频消融围术期使用达比加群酯抗凝，脑卒中或TIA发生率无明显区别，大出血事件发生率无明显区别，小出血事件发生率显著降低，显示达比加群酯可安全有效地用于房颤导管射频消融围术期的抗凝治疗。本研究纳入的人群均为Blech等研究显示达肾功能无明显异常的人群，

80%的达比加群酯不通过细胞色素P450系统代谢，比加群酯以原型形式通过肾脏排泄；肾功能异常的

患者，达比加群酯在体内血药浓度明显升高。对于中度肾功能不全房颤患者（CrCl30～50mL/min）达

2次/d；对于比加群酯的服药剂量推荐改为110mg，

重度肾功能不全患者（CrCl＜30mL/min），不推荐使

表1

Tab．1

纳入研究Armbruster2015［8］Arshad2014［9］Bassiouny2013［10］Haines2013［11］Imamura2013［12］Kaiser2013［13］Kaseno2012［14］Kim2013［15］

Kochhauser2014［16］Lakkireddy2012［17］Maddox2013［18］Nagao2015［19］Nin2013［20］Okishige2016［21］Snipelisky2012［22］Snipelisky2014［23］Somani2014［24］Stepanyan2014［25］Yamaji2013［26］

［27］

江云东2015［28］

潘文麒2015［29］

王璇2015［30］

周高俊2016

用达比加群酯，改用华法林抗凝或肝素抗凝治疗。对

［14］

于达比加群酯用药方案，仅有Kaseno等与Nin多数研究根据等两项研究采用单一110mg剂量，CHADS2评分决定患者的口服剂量，因此尚没有足够的样本量对不同达比加群酯剂型与华法林进行亚组分析。对＞75岁的老年患者，导管消融围术期是否可以进一步降低剂量，国外尚无相关研究，国内江

［27］

2次/d的抗凝治云东等采用达比加群酯55mg，

疗方案，该组与华法林组均未出现大出血事件，脑

卒中或TIA以及小出血事件经Fisher精确检验，两组发生率差异无统计学意义，但由于样本量较小，尚不能说明对于高龄老年患者可以进一步降低达比加群酯剂量。

［20］

［33］

纳入研究的基本特征与NOS评分

ClinicalbaselineofenrolledresearchobjectsandNOSscores

研究设计回顾性对照研究回顾性对照研究随机对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究回顾性对照研究

随访时间/d

903030—30903015030309030909079090309090306090

卒中风险评估（D/W）（1．7±1．1）/（1．8±1．2）（1．1±1．1）/（1．3±1．2）

0．88/1．15b

（1．6±1．3）/（1．9±1．4）（0．9±0．9）/（1．1±1．0）（1．2±1）/（1．6±1．0）

0．51/0．69b

（1．0±0．9）/（1．1±1．0）（0．8±0．5）/（0．9±0．6）（1．6±1．4）/（1．5±1．3）

bba

bbbbab

例数（D/W）123/173374/508376/623202/202101/126122/135110/101191/572220/319145/145212/251173/19045/4566/1931/12590/8736/135/114106/39742/4230/3060/60165/165

NOS评分/分

54547768634

b

（0．92±0．88）/（0．92±0．85）（1．2±1．2）/（1．4±1．4）

0．58/0．56b

（0．79±0．84）/（1．±1．07）

0．84/1．22b1．04/1．4b

（0．6±0．7）/（0．8±0．9）

0．58/0．61b

（1．8±1．6）/（1．7±1．4）

—

（0．7±0．8）/（0．6±0．7）

bbaba

554545456

（0．67±0．7）/（0．57±0．8）

（1．05±1．23）/（1．10±1．12）

a

5

a：卒中风险CHADS2评分；b：卒中风险CHA2DS2-VASc评分；—：无该数据

·338·

实用心电学杂志第24卷

图2达比加群酯组与华法林组脑卒中或短暂性脑缺血发作风险比较的Meta分析Comparisonofriskofcerebralapoplexyortransientcerebralischemiabetweendabigatranandwarfaringroups：aMeta-analysis

Fig．2

图3

Fig．3

达比加群酯组与华法林组脑卒中或短暂性脑缺血发作事件漏斗图

Thefunnelplotofcerebralapoplexyortransientischemicattackeventsforpatientsindabigatranandwarfaringroups

第5期郑炜平，等．达比加群酯对非瓣膜性房颤导管消融围术期抗凝疗效和安全性的Meta分析

·339·

图4Fig．4

达比加群酯组与华法林组大出血风险比较的Meta分析Comparisonofriskofhemorrhoeabetweendabigatranandwarfaringroups：aMeta-analysis

图5

Fig．5

达比加群酯组与华法林组大出血事件漏斗图

Thefunnelplotofhemorrhoeaeventbetweendabigatranandwarfaringroups

·340·

实用心电学杂志第24卷

图6

Fig．6

达比加群酯组与华法林组小出血风险比较的Meta分析

Comparisonofriskofminorhemorrhoeabetweendabigatranandwarfaringroups：aMeta-analysis

图7

Fig．7

达比加群酯组与华法林组小出血事件漏斗图

Thefunnelplotofminorhemorrhoeaeventbetweendabigatranandwarfaringroups

局限性：①由于各项研究房颤导管射频消融样本量相对较少，多数研究均选择非随机病例对照的

［10］

设计方案，仅一项研究采用随机对照临床试验，总体质量偏低，结果的可靠性仍需大型随机临床对照研究进一步证实；②各项研究达比加群酯110mg、150mg剂量的临床数据无法提取，无法对两个剂量进行亚组分析。

结论：达比加群酯对房颤导管消融围术期抗凝疗效和大出血并发症的发生率与华法林无明显区别，小出血并发症的发生率较华法林降低，可安全

有效地用于房颤导管消融围术期抗凝治疗。然而，达比加群酯抗凝治疗的有效性和安全性有待大型

随机临床对照研究进一步证实。

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（下转第345页）

第5期王仙云，等．原发性高血压伴急性脑梗死患者心率变异性与血压变异性分析

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（本文编辑：李政萍）

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檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾（上接第341页）

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（本文编辑：郭欣）