胰岛素生长因子IGF—1）与骨质疏松的关系研究
骨质疏松症是由多种原因引起的一种系统性疾病，其机制极其复杂。胰岛素样生长因子-1（insulin-like growthfactor-1，IGF-1）是1种由70个氨基酸组成的单链多肽，体内IGF-1水平的变化与骨量及骨密度的维持密切相关。本文就IGF-1与骨质疏松症的相关关系作一综述。
标签：胰岛素样生长因子-1；骨质疏松；骨重建
近年来，骨质疏松在临床上越来越多见，给正畸医师也造成了极大的困扰。骨质疏松是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨胳疾病。人体的骨密度大多由骨再建活性决定，也由骨再建周期内骨吸收和骨形成之间的平衡决定。骨质疏松与多种因子有关，其中胰岛素样生长因子 （ insulin-like growth factor，IGF） 是属于胰岛素家族的一类多肽，包括 IGF-1和 IGF-2。IGF-1 从血清中提取发现，与胰岛素原具有高度的同源性，在骨质疏松骨重建过程中起重要作用[1]。
1 IGF-1的发现、结构及功能
1957年，Salmon和Daughaday首次发现IGF-1，将其命名为”硫酸化因子”。1963年，Froesch等认为IGF-1是一种具有不可抑制性的胰岛素样活性物质；1972年，Froesch等将其命名为”促生长因子”。1976年Rinderknecht和Humbel发现它的结构与胰岛素原相似，于是将其命名为”胰岛素样生长因子-1”[2]。
IGF-1是主要是由70个氨基酸组成的多肽，由二硫键交叉连接而成，包括3个功能区。胰岛素样生长因子（IGF）-1 在刺激细胞分化和增殖、骨骼生长发育方面起非常关键的作用。IGF-1 是人体内的一种重要细胞因子，在骨发育和重建过程中IGF-1 还是骨成长重要的自分泌或旁分泌调节者[3]。IGF-1参与体内大部分器官的生长和发育：①类似胰岛素的代谢作用：类似于胰岛素IGF-1能促进组织摄取葡萄糖，刺激糖原异生和糖酵解并能抑制蛋白质和脂肪分解，从而起到减少血液游离脂肪酸和氨基酸的浓度的作用；②促有丝作用：刺激RNA、DNA合成和细胞增殖。
IGF-1通过IGF-1受体起作用[4]。IGF-1受体与胰岛素受体结构相似：由2个α亚基和2个β亚基组成。α亚基对IGF-1亲和力较高但对胰岛素的亲和力较低。β亚基包括两部分：跨膜部分和具有生物学效应的细胞内部分。α亚基和β亚基共同作用构成了IGF-1受体。
血液中的IGF-1绝大部分都与IGF-1结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）结合。IGFBPs家族的平均分子量约45 Kda。IGFBPs不仅能避免低血糖，更可以协助IGF-1识别其靶组织；还可以保护组织细胞免受IGF-1的促作用。IGFBPs不与胰岛素结合，至今，在哺乳动物中已发现6种IGFBPs。
2 骨质疏松的定义及分型
1885 年，Pornmer首次提出骨质疏松这一概念，但对其的描述一直没有一个较完整和科学的定义，直到 1990 年在丹麦举行的第三届国际骨质疏松研讨会以及1993 年在举行的第四届国际骨质疏松研讨会，才提出了一个得到世界的公认的定义： 骨质疏松症是以骨量减少、骨微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。
骨质疏松可分为原发性、继发性及特发性骨质疏松症三大类[5]。不同类型的骨质疏松也有其不同的原因和机制。
3 IGF-1与骨质疏松的相关关系
3.1 IGF-1对成骨细胞的作用 ①IGF-1可以促进成骨细胞分化、增殖及募集：Langdahl-BL等[6]通过培养术中取出的骨小梁及骨髓基质细胞，并用胰岛素样生长因子-1刺激成骨细胞样细胞或骨髓基质细胞。Panagakos在原代胚胎大鼠颅盖骨成骨细胞培养中，发现胰岛素样生长因子-1以剂量依赖方式促进了成骨细胞的募集。以上实验表明，胰岛素样生长因子-1在募集成骨细胞到修复部位的过程中起作用；②IGF-1可以促进成骨细胞胶原及骨钙素合成：JonssonKB发现 IGF-1促进Ⅰ型胶原的合成，而Ⅰ型胶原正是成骨细胞胶原的重要组成成分；Staal-A在小鼠长骨细胞培养模型中发现，IGF-1会增加骨钙素的合成；③IGF-1可以促进成骨细胞对磷的吸收及对氨基酸的运输：成骨细胞对于磷的吸收与骨形成有一定的关系。在大鼠成骨细胞样细胞中IGF-1 增加了对磷的吸收。并且IGF-1还可以调节人类成骨细胞样细胞中左旋-脯氨酸这种氨基酸的运输。研究表明，IGF-1可通过增加最大转运速率，增强对氨基酸的运输作用。
3.2 IGF-1对破骨细胞的作用 相对于成骨细胞IGF-1对破骨细胞的骨吸收作用较少，仅包含两个不同阶段，即破骨细胞形成阶段及破骨细胞功能阶段。许多研究表明，大多数局部因子对骨形成及骨吸收均有作用。Mochizuki等设想IGF-1通过一系列体外实验首次报道证实了其对骨吸收的作用。另外，把清除破骨细胞的骨细胞与IGF-1一起培养，可见一定剂量的IGF-1会使抗酒石酸酸性磷酸酶染色阳性的多核细胞的数目增多，说明破骨细胞的形成增多了。
3.3 IGF-1对骨质疏松的作用 有研究表明，在骨质疏松性骨愈合过程中可见IGF-1mRNA的表达有所增加说明IGF-1参与了骨质疏松骨修复这一过程[7]。IGF-1参与骨修复的作用机制主要为通过影响长骨，保护骨小梁的完整性并维持骨密度，在骨修复过程中起到不可替代的作用。一旦血清中IGF-1的水平下降，那么，骨折的发生率将会大大提高。在 IGF-1缺乏的患儿中，常有表现为骨发育畸形，骨矿化延迟等，这些都说明IGF-1是骨修复过程中不可缺少的因子。
有实验证明，随着年龄增大，血清IGF-1的水平下降，骨密度也成现下降趋势。在老年男性骨质疏松患者中，血清IGF-1水平的高低与骨质疏松发生有着显著的联系，并可作为预测骨质疏松的指标，在特发性骨质疏松和I型糖尿病相关
骨量减少患者中也显示，血清IGF-1的浓度也有所降低。血清IGF-1浓度与骨表面成骨细胞数目呈正相关[8]。近些年，Jehle等观察到骨质疏松患者与正常人相比较，总IGF-1下降29%，也更加印证了人体内总IGF-1的下降与骨质疏松的发生密切相关。对于骨质疏松的治疗也是比较困难的。进年来分子生物学技术不断发展，使大量提供rhIGF-1成为了可能，也就使得IGF-1从实验研究阶段进入了临床应用阶段。目前rhIGF-1已用于临床骨质疏松症的治疗。Rubin等对1名患有骨质疏松症的患者皮下注射rhIGF-1，其间观察到患者血清中骨钙素有所增高，表明骨形成增多；尿羟脯氨酸与肌酐之比、尿钙与肌酐之比等也增高，表明骨吸收增多。6个月后测定骨矿密度发现，L2～L4椎骨的骨矿密度增高了3%，而股骨颈、桡骨干等部分则增高不明显，表明经治疗骨形成要大于骨吸收。随后Johansson也做了相关实验并印证了Rubin结论的正确性，由此证实，IGF-1对治疗骨质疏松症是有效的。且rhIGF-1只选择性地刺激了骨形成，对骨吸收的作用较不明显，因此皮下注射rhIGF-1可以作为一种新的治疗方法来治疗骨质疏松，以促进骨形成和骨钙化。
4 总结
由以上及本研究表明，IGF-1是形成、维持正常骨骼必须的起促进合成作用的多肽，它既可促进成骨细胞的骨形成作用，又能促进破骨细胞的骨吸收作用，在骨质疏松骨重建过程中起了至关重要的作用。也正是因为其能维持成骨细胞和破骨细胞之间的这种平衡关系，将IGF-1作为反映和治疗骨质疏松骨改建的指标也就越来越受到大家的关注，其在骨质疏松的治疗方面不可替代的作用也越来越受到大家的认可，但也应注意的是由于IGF-1主要应用在生理病理及实验动物的研究且IGF-1对骨质疏松症的治疗仍处于较初级阶段，具体剂量、副作用及临床应用还有待进一步研究。今后，我们应在临床方面进行更多更深入的研究，为骨质疏松的诊疗提供更多更好的方法和思路。
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